全氟化合物暴露對骨健康影響的研究進展

摘    要：全氟化合物( PFASs)是一類全球熱點關注的持久性新型有機污染物。PFASs可通過飲水，食物和大氣，土壤等環境介質暴露進入人體，因在體內持久性蓄積而表現出多種毒性效應，但其骨毒性并未引起重視。研究認為PFASs的暴露和蓄積對人體骨健康有重大影響，尤其是阻礙嬰幼兒和青少年骨骼健康發育，加劇老年人骨丟失和骨折的發生。本文綜述了PFASs的暴露濃度對人體骨密度影響的研究進展，探討PFAS是對骨的毒性機制，以期揭示PFASs暴露對骨骼健康的影響和毒性機制提供參考。

關鍵詞:全氟化合物;骨健康;骨密度;

Research progress in per-and

polyfluoroalkyl substances(PFASs) exposure and

bone health

XUE Liming LU Wenyuan XU Jiale JIN Yu'e LU Dasheng WANG Guoquan

Institution of Chemical and Toxic Assessment, Shanghai Municipal Center for Disease

Control and Prevention School of Public Health, Shanghai Traditional Chinese

Medicine University

Abstract：Per- and polyfluoroalkyl substances (PFASs) are a new type of persistent organic pollutants with global attention. They have shown multiple toxic effects due to their persistent accumulation in human body through exposure to environmental media such as drinking water, food, atmosphere, and soil. However, the bone toxicity of PFASs has not attracted enough attention. It is believed that the exposure and accumulation of PFASs in human have a significant impact on the bone health, especially hindering the healthy bone development in infants and adolescents, and aggravating the occurrence of bone loss and fracture in the elder populations. This paper will review the research progress of the effects of PFASs exposure on bone health indicators such as bone mineral density, and discuss the mechanisms of PFAS in bone toxicity. This phenomenon will provide references for revealing the effects of PFASs exposure on bone health and their toxic mechanisms.

Keyword：per-and polyfluoroalkyl substances; bone health; bone mineral density;

全氟化合物(PFASs)是一類分子中與碳原子連接的氫原子全部被氟原子所取代的高氟有機化合物，由于C-F鍵良好的化學穩定性，被廣泛應用在日常生活消費品以及工業領域，典型代表成分全氟辛酸(PFOA)、全氟辛烷磺酸(PFOS)、全氟壬酸(PFNA)、全氟丁酸(PFBA)、全氟己烷磺酸(PFHxS)等[1]?，F代毒理學研究證實PFASs是一類具有全身多臟器毒性的內分泌干擾物，表現出基因毒性、生殖毒性、誘變毒性、發育毒性、神經毒性、免疫毒性等多重毒性效應[2]。全氟化合物可長時間廣泛存在于環境介質中，如大氣顆粒物，水環境和土壤中，且可通過大氣遠距離遷移，經食品、工業產品全球貿易而大范圍擴散。它的另一特性是具有生物富集性，在生物體內蓄積，并沿著食物鏈放大，最終在人體內蓄積并產生毒害作用[3]。它甚至可通過胎盤組織轉移至胎兒、經母乳喂養傳遞給新生兒，引起胎兒和新生兒生長發育異常。聯合國環境規劃署《斯德哥爾摩公約》已相繼將PFOS和PFOA及其鹽類和相關化合物納入管控清單。由于工業需求，大量的新型全氟化合物替代物出現病廣泛應用，如PFBA等短鏈氟烷基羧酸或磺酸鹽，及六氟環氧己烷二聚酸(HFPO-DA)等含不同功能官能團的全氟聚醚，其在人體的暴露水平和健康效應未知，因此，PFASs對人類的身體健康具有潛在的巨大威脅[4]。

近年來，骨健康越來越受到人們的關注，尤其重視青少年的骨骼健康生長發育和老年人生活質量方面。研究發現PFASs在骨骼中高濃度蓄積，且暴露水平顯著影響骨礦物密度(BMD)，與骨骼相關疾病的發生相關，如骨質疏松[5]、骨關節炎等[6]。本文就國內外PFASs暴露影響人群骨健康流行病學和毒理研究進行綜述，為揭示PFASs暴露對骨健康的影響和機制提供參考。

1. PFASs在骨和主要組織器官的暴露特征

PFASs在生物體內各主要器官中均能檢出。Pérez F等[7]分析了99例西班牙加泰羅尼亞塔拉戈納市的尸檢組織(腦、肝、肺、骨和腎)樣本中21種PFASs，結果發現腎臟和肺部PFBA濃度最高(中位數值分別為263和807 ng/g)，肝臟和大腦中全氟己酸(PFHeA)的含量最高(中位數值分別為68.3和141 ng/g)，而在肋骨樣本中檢測到高濃度PFOA(平均值和中位數值分別為60.2和20.9 ng/g)。PFOS和PFOA分別在在肝臟和骨骼中含量最高，PFOA在骨組織中含量超過了肝臟、肺、腦等主要器官。Koskela等[8]檢測了18位平均年齡63歲的股骨樣本PFASs，發現不論是骨髓還是鈣化骨小梁均能檢出，檢出率和含量依次為PFOA, PFNA和PFOS，其中骨髓中PFOA含量顯著高于骨小梁。

Bogdanska等[9,10]采用同位素標記35S -PFBS (16 mg/(kg·d))和3?S-PFOS (156 mg/(kg·d))，通過飲食暴露成年雄性C57/BL6小鼠，1天后全身放射自顯影顯示20種不同組織中都存在PFBS和PFOS。PFBS連續暴露5天后，在在肝臟、胃腸道、血液、腎臟、軟骨、全骨、肺和甲狀腺中達到最高水平，其中在軟骨和全骨中累計水平分別為18和17 nmol/g，僅次于肝臟和胃部的27和22 nmol/g。而PFOS在全骨中濃度為207 nmol/g，僅次于肝臟1 044 nmol/g，肺部445 nmol/g和腎臟233 nmol/g。Borg對妊娠第16天C57/BL6小鼠母鼠注射35S-PFOS后，發現母鼠肝臟和肺部的含量最高。經胎盤轉移，妊娠18天胎兒肺部、肝臟和腎臟中的35S-PFOS含量是母體血液中含量的2~3倍，出生后1天崽鼠肺中35S -PFOS的水平明顯高于處在妊娠18天時胎鼠，而胎鼠和崽鼠腦中35S -PFOS的水平顯著高于母鼠腦[11]。這些結果表明PFASs在大腦、肝、肺、骨和腎等主要器官均有顯著蓄積，尤其是骨和大腦，預示著PFASs可能對人體骨健康和嬰兒大腦發育有潛在風險。

2. PFASs暴露對骨骼健康關聯的流行病學研究

2.1 PFASs暴露對骨密度和骨骼疾病的影響

近年來，國際上多項人群調查研究發現血清PFASs暴露濃度與不同年齡段人群骨密度(BMD)呈負相關，包括7~9歲[12]和8~12歲美國兒童[13]，絕經前婦女[14]、17歲年輕女性[15]等。沙特阿拉伯最新一項病例對照研究發現PFOA, PFOS, PFNA和PFHxS暴露水平與骨質疏松癥的發生密切相關[5]。研究報道PFASs暴露可顯著增加17~21歲意大利年輕男士患骨質疏松癥風險[16]。美國受PFOA污染區域內49 432名成人調查顯示血清PFOA濃度不僅與骨密度負相關，且與骨關節炎疾病發生之間存在明顯正相關[6]。一項POUND-LOST研究對294例人群體內代表性PFASs(PFOS、PFOA、PFHxS、PFNA)暴露水平和6個骨骼位點(脊柱、全髖、股骨頸、髖部轉子間區、髖部轉子和髖部Ward三角區)的骨密度監測發現PFASs暴露不僅降低骨密度，而且會加速骨丟失進程，進而誘發骨質疏松癥[17]。一項利用2005—2006年美國全國健康和營養調查(NHANES)數據，納入年齡大于20歲的1 192名男性和1 147名女性(842絕經前和305絕經)的成年人血清PFOA和PFOS濃度和腰椎和髖關節總骨密度數據，結果發現男性的血清PFOA和PFOS濃度均高于女性，血清PFOA和PFOS濃度和成人自我報告骨折之間沒有關聯，但PFOS濃度與絕經前女性腰椎骨密度降低有關[14]。我國一項PFAS異構體和替代品對骨骼健康人群研究，招募1 260名來自中國南方成年人，其中204例(16.2?%) 被診斷患有骨質疏松癥的參與者，結果發現11種PFAS(即PFHpA、PFOA、PFBS、PFHpS、總的PFHxS、n-PFHxS、PFOS和6∶2 Cl PFESA)顯示出與BMD水平的顯著和負相關，同時發現PFAS暴露濃度越高，骨骼健康狀況越差，尤其是女性和年輕人[18]。

研究發現并非所有的PFASs暴露與骨密度呈現負相關，有些種類PFASs與BMD呈正相關。Khalil等[19]利用美國2009—2010年NHANES數據，評估1 914名12~80歲受試者的血清PFAS 濃度(PFOA、PFOS、PFHxS和PFNA)與股骨、股骨頸、腰椎骨密度之間的關系。結果發現絕經后女性中，血清PFOS與股骨總BMD和股骨頸BMD呈負相關，而PFNA與股骨、股骨頸、腰椎骨密度均正相關。但總體而言，隨著PFASs增高，女性骨質疏松癥患病率顯著增加。Carwile等[20]報道一項依據美國全國健康和營養調查(NHANES)數據，分析了2011—2016年男性(n=453)和女性(n=395)的12~19歲受試者的血清PFASs和骨密度指標。結果發現在男性中，血清PFOA水平與較低的骨密度BMD相關(PFOA回歸系數：-0.24；95%置信區間CI，-0.41至-0.06)，而女性的血清PFOA與較高的BMD相關(PFOA回歸系數:0.09；95%CI -0.07至0.25)。Zhao等[21]對美國2005—2014年NHANES受試者中PFAS檢測和BMD數據進行分析，在總人群中，PFOA、PFNA和PFHxS暴露與BMD呈正相關，在女性人群中PFOA、PFOS、PFNA、PFDE和PFHxS濃度與BMD呈負相關，而男性人群中PFASs與BMD無相關性。

2.2 PFASs暴露對新生兒生長發育的影響

研究表明新生兒出生前，妊娠過程中孕婦體內PFASs可穿過胎盤屏障通過孕婦血至臍帶血傳遞給胎兒[3]。胎兒出生后的膳食較為單一，以母乳為主，是PFASs外暴露的最主要來源。多項研究表明臍帶血血漿、母親血清和母乳中PFASs水平與胎齡、出生體重、頭圍呈負相關，而且出生體重偏低、胎齡減小和早產的概率隨著PFASs的暴露水平的升高而增加[4,22]。美國一項新罕布什爾州出生隊列研究(NHBCS)考察母親孕期PFAS的濃度和1年內嬰兒體重和身長的相關性，發現孕期PFOS濃度較高的母親所生的女嬰中觀察到更大的體重指數(BMI)增長[23]。在巴爾的摩進行的一項橫斷面研究中，臍帶血清PFOS和PFOA與出生體重、體重指數和頭圍呈負相關[24]。在丹麥國家出生隊列(DNBC)中，在一個大樣本(n=1 400)中，妊娠早期PFOA與胎兒出生體重呈負相關，只有PFOA與胎兒出生長度和腹圍負相關[25]。日本北海道的一項研究報告稱，女性嬰兒的出生體重與孕婦產前PFOS水平負相關，與PFOA無關，PFOS對女性嬰兒出生體重的下降更為明顯[26]。出生體重、體質系數、頭圍和身長等新生兒身體指標均與骨骼的生長健康發育相關，表明PFASs暴露對新生兒骨健康發育具有潛在威脅。

我國近幾年也開展了一些人群出生隊列研究，認為PFASs暴露對我國新生兒骨健康生長的影響。Yao 等[27]對山東萊州灣地區369組家庭(父、母和嬰)PFASs暴露水平分析，發現母親和父親的PFAS水平密切相關，表明家庭具有相似的PFASs暴露特征。母親PFAS暴露水平與胎盤P450芳香化酶、胎兒的臍帶血性激素濃度呈正相關關系，而與新生兒出生體重存在負相關，而父親PFAS暴露則與上述結局無明顯關聯性，表明嬰兒出生體重主要受母親影響。Zhang等[28]研究母親孕早期血漿中PFASs水平對嬰兒生長發育的影響，共納入上海地區2 395對母嬰，在嬰兒出生后3天內、42天、6個月、12個月分別測定嬰兒的身長、體重、頭圍，體質指數(BMI)。結果發現全氟庚酸(PFHpA)濃度升高與嬰兒年齡別身長Z評分( LAZ)負相關(β=-0.06，95% CI: -0.11，-0.01)。PFBS與身長別體重Z評分(WFL)(β=-0.02，95% CI:-0.04，-0.00)和年齡別BMI Z評分(BAZ)(β=-0.02, 95% CI: -0.04, -0.00)呈負相關。然而，全氟十二烷酸(PFDoA)與WFL (β= 0.03, 95% CI: 0.00, 0.06)和BAZ (β= 0.03, 95% CI: 0.00, 0.06)呈正相關。Chen等[29]對臺灣出生的429對母嬰，連續108個月跟蹤血漿PFASs水平和嬰兒成長數據，結果發現PFOS水平與嬰兒成長體重和身高呈負相關，WAZ (β= -0.14, 95% CI：-0.26, -0.01) 和LAZ (β=-0.16, 95% CI：-0.31, -0.02)。PFOS高暴露的男孩對身高的負面影響最大，而高暴露的女孩與更高的體重和BMI有關。

3. PFASs影響骨健康的作用和機制探討

骨重建是由成骨細胞(Osteoblast, OB)的骨形成作用和破骨細胞(Osteoclast, OC)的骨吸收作用之間的動態耦聯平衡。當平衡被破壞，骨吸收大于骨形成時，導致骨丟失，進而引起骨質疏松。骨質疏松還表現為骨量明顯下降而骨髓脂肪增加，成骨細胞和成脂細胞均來源于骨髓間質干細胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)，BMSCs向成骨和成脂細胞分化的方向直接影響骨代謝平衡。

3.1 PFASs抑制Wnt/β-catenin通路降低成骨骨形成作用

WNT/β-catenin通路是成骨分化重要通路，WNT與FZD蛋白受體和LPR5/6結合一起阻止復合物的形成，防止β-連環蛋白(β-catenin)磷酸化，使其穩定并進入細胞核與轉錄因子TCF/LEF相互作用調控成骨細胞骨形成。β-catenin蛋白可促進成骨分化關鍵轉錄因子Runx2和Osterix表達，與NFAT2相互作用一起調控骨形成重要轉化因子，如骨鈣素(OCN)、I型膠原、骨連蛋白(ON)和骨橋蛋白(OPN)等。PFOS顯著抑制BMSCs成骨分化，降低成骨分子生物標志物OPN、ON和OCN以及轉錄因子β-catenin的表達，同時降低骨結節形成和鈣沉積，暴露于100 nmol/L PFOS的hBMSCs中，鈣沉積減少了65%。而PFOS的成骨作用被WNT信號拮抗劑DKK1抑制[30]。100 μmol/L高濃度PFOA暴露與MC3T3-E1前成骨細胞系，可以降低了成骨細胞中OCN的mRNA的表達、鈣的分泌和骨形成作用，但有研究發現低PFOA濃度(0.1~10 μmol/L)刺激成骨細胞分化，OCN mRNA表達增加，鈣含量增加[31]。有報道稱F-53B、PFOA、PFHxS 和 PFBS 可抑制成骨細胞ALP 活性，PFOS 暴露引起 骨形成標志物Runx2、ON 和 OPN 等蛋白表達下調，高濃度 PFHxS 下調 BMP2 和OPN 表達，PFBS 抑制 Runx2、ON 和 OPG 表達，而 F-53B和 PFOA 誘導成骨分化相關基因表達上調[32]。有限的動物研究發現PFASs暴露與動物骨骼發育相關。一項PFOS暴露育后大鼠和仔鼠研究，發現產前PFOS暴露與胎兒骨骼發育異常相關，暴露于PFOS的胎鼠中檢測到腭裂、胸骨缺損、吻合不良等發生，有顯著的胸骨、指骨延遲骨化現象[33]。另一項研究發現暴露于PFOS或PFOA的鮭魚幼體中與干重和身長均無顯著變化，但在暴露第35天成骨分化調控基因Runx2 表達增加，恢復期后恢復到控制水平。PFOS暴露21天和35天，BMP2 表達顯著增加，隨后在恢復期后出現明顯下降[34]。

3.2 PFASs激活PPARγ促進BMSCs向脂肪細胞分化

PPARγ在刺激脂肪分化和抑制成骨形成的發揮主導作用，PPARγ可由轉錄因子 CCAAT-增強子結合蛋白(C /EBPα)直接激活，共同調控脂肪細胞分化和脂質代謝所需的一系列基因的表達，PPARγ的靶基因包括脂蛋白質脂肪酶基因(LPL)、脂肪酸結合蛋白基因(aP2)、激素敏感性脂肪酶基因(HSL)，脂酰輔酶A合酶(FATP)等都在成脂途徑中起作用。研究發現PFASs誘發骨代謝異常主要與其介導PPARγ通路促進BMSCs成脂分化相關，而PPARγ在骨髓中高度表達[32]。PFOS 和 PFHxS 上調 PPARγ、C/EBPα 和LPL 表達促進 hBMSCs 成脂分化，而PFOA下調 PPARγ和LPL 表達，抑制 hBMSCs 成脂分化[33]。潘一帆等[35]研究指出，新型全氟化合物替代品的暴露如氯代多氟醚基磺酸(CI-PFESA)、全氟醚基羧酸(HFPO-DA，HFPO-TA等)損傷人BMSCs活性并干擾其分化潛能。PFAS通過與核受體(PPARγ)的相互作用發揮毒性作用，PFAS激活PPARγ的強度或持續時間的差異可能由受體親和力的變化引起，PFAS與PPARγ相互作用導致成骨細胞減少，促進破骨細胞數量和活性增加[36]。PFOS主要通過經典Wnt/β-catenin 通路影響BMSCs成骨分化的早期過程，通過PPARγ促進成脂分化，調控對晚期成骨分化的干擾[32]。

3.3 PFASs介導RANKL/RANK/OPG細胞因子調控破骨細胞骨吸收作用

成骨細胞的兩大分泌分子即巨噬克隆刺激因子(M-CSF)和激活轉錄因子受體(RANK)的配體(RANKL)刺激破骨細胞的前體細胞，OPG 與 RANKL 競爭結合破骨前體細胞或破骨細胞表面的 RANK，共同形成調節骨代謝的 OPG/RANKL/RANK 通路，當RANKL 與 RANK 的結合激活 NFATc1 表達的信號級聯信號，可促進募集TRAF6，進一步刺激骨吸收相關基因表達，如組織蛋白酶(CTSK)等。研究發現20 nmol/L PFOS可顯著增強骨轉換標志物RANKL的表達，減少骨保護素(OPG)[30]。PFASs 暴露引起 RANKL/OPG 比值大于1，其中PFOS 顯著下調骨轉換標志物OPG表達，下調了41%，且在0.2~100 nmol/L之間以劑量依賴性的方式降低，而F-53B和 PFHxS 可上調骨轉換標志物 RANKL 表達[33]。

3.4 PFASs通過調節內分泌系統間接調控骨代謝

PFASs還可通過影響內分泌系統，如雌激素，甲狀腺激素等激素分泌[37]，進而引起骨丟失。Ma等[38]研究顯示雌激素缺失導致絕經后骨質疏松癥，誘發骨代謝升高，最終喪失骨小梁連接和皮質骨質疏松。PFASs可引起青春期人群(12~20歲)血清性激素水平的降低，且存在性別差異，表現為PFOA和PFHxS與男性雌二醇水平呈負相關，與女性性激素結合蛋白水平呈負相關，且男性PFASs高于女性。PFASs對性激素的干擾作用會繼發影響內分泌系統的代謝紊亂，對骨健康可能存在潛在影響[39]。此外，PFASs還具有甲狀腺毒性[37,40]，它能與甲狀腺素(T4)競爭結合人甲狀腺激素轉運蛋白(TTR)，而甲狀腺激素與全身骨代謝過程(如骨骼的生長、發育和成熟，骨重建，鈣、磷的代謝)密切相關，尤其是嬰幼兒的骨骼生長發育。研究發現8:2 CI-PFESA 與女性胎兒雙頂徑、PFHxS與女嬰出生體重、PFOA及PFOS與 1~24 個月嬰幼兒身長和體重負相關，而PFHxS、6:2 Cl-PFESA與1~24個月男嬰幼兒快速型增重模式正相關[37]。

4．展望

我國是PFASs的生產大國，PFOA和PFOS及其替代品短碳鏈的PFBS、PFHxS、氯代多氟醚基磺酸(Cl-PFAES)等，因大量生產和使用直接作為副產物或間接通過降解而排放到環境中，在我國主要水系、土壤、大氣灰塵中均有檢出，主要是PFOS、PFOA、PFHx S、PFBS 和Cl-PFAES)[2,3,4]。我國上海市人群血液中PFASs含量均值比其他地區高，這與上海市環境中PFASs污染有很大關系[41]。上海市家庭、宿舍和辦公室灰塵中、黃浦江水系、機場附近、氟化工廠和金屬電鍍廠附近的地表水、上海黃浦江和蘇州河附近污泥、沉積物和土壤中均有較高濃度PFOA和PFOS檢出[42]。上海市區和郊區產婦的混合母乳樣本中PFOA濃度高達800 pg/mL和600 pg/mL[43]，預示著上海地區嬰兒有較高暴露風險。由于新生兒內分泌系統發育的不完善性及個體相對較小，其PFASs暴露濃度相對于成年人可能更高。因此，上海地區更應該關注PFASs的暴露監測和對人群骨健康的影響，尤其是嬰幼兒骨健康發育。

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